-
会议编号：281MO
-
研究题目：Quality of life and neurocognitive function in patients with active brain metastases of HER2-positive breast cancer treated with tRAStuzumab-deruxtecan: Secondary endpoint analysis of the prospective single-arm phase II TUXEDO-1 tria
-
公布时间：9月11日 00:30-00:35 （北京时间）
研究背景
乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，也是实体肿瘤中第二高发脑转移的肿瘤，大约10-16%的乳腺癌患者会发生脑转移。此外，与全身其他部位的转移相比，脑转移患者的预后更差。脑转移患者生活质量下降的标志性特点，体现于认知功能的下降。乳腺癌脑转移患者认知功能下降可能和转移本身、化疗、脑部放疗、绝经后状态或合并症等因素有关[1]。
TUXEDO-1（NCT04752059）研究旨在评估新一代ADC药物T-DXd对活动性脑转移患者的疗效和安全性，研究结果首次披露于2021年ESMO大会[2]，2022年8月该研究全文发表于《Nature Medicine》[3]，结果表明，接受过至少一次T-DXd治疗的15例意向治疗患者，中位随访12个月时，观察到颅内客观缓解率（ORR）为73.3%，达到预设主要终点。患者的中位无进展生存期（PFS）为14个月。治疗期间未见新的安全性问题，并且整体生活质量和认知功能保持。本次ESMO大会更新了TUXEDO-1 II期试验中活动性脑转移患者接受T-DXd治疗后认知功能的改变情况[4]。
研究方法
TUXEDO-1是一项前瞻、开放标签、单臂II期研究，招募了新确诊的脑转移或进展性脑转移且不需要立即进行局部治疗的HER2阳性乳腺癌患者。T-DXd以标准剂量每三周给药一次，直至疾病进展或出现不可接受的不良反应或患者决定退出临床研究。研究的次要终点是生活质量，患者在第1、3、5周期以及此后每9周进行EORTC QLQ-C30问卷。研究的最终评估在治疗结束后三个月的首次生存随访中进行。线性混合效应模型被用来分析生活质量评分随时间的变化（以斜率表示）。
图1. TUXEDO-1研究设计
研究结果
试验共招纳了15名患者（14名女性，1名男性；12/15名患者为luminal B亚型）患者，接受至少一剂T-DXd治疗。患者入组时的中位年龄为69岁（30-76岁）。患者在转移性乳腺癌阶段既往接受过中位2线（1-5线）系统治疗，9/15（60%）名患者既往接受过针对脑转移的局部治疗（全脑放疗、立体定向放疗或神经外科手术）。6/15（40%）名患者在入院时出现神经系统症状。中位随访时间为12个月时，中位PFS为14个月，73.3%的患者获得了最佳颅内应答，其中2例（13%）患者达到颅内完全缓解，9例（60%）达到部分缓解，3例（20%）患者病情平稳。
图2. 接受T-DXd患者的治疗应答
在T-DXd治疗期间，患者的生活质量得以维持，研究者使用EORTC QLQ-C30问卷在第1、3、5周期，以及之后每9周和治疗结束（EOT）时对患者的生活质量进行了测评。结果显示，患者在T-DXd治疗过程中并未出现显著的生活质量下降，患者总体生活质量保持稳定（每次随访的斜率为-0.13，P=0.953）。
图3. 患者生活质量在治疗过程中保持稳定
在体能、认知、情绪和社会功能上，T-DXd同样并未对患者产生显著的影响。结果显示，接受T-DXd治疗的患者在体能（0.52，P=0.363）、情绪（-0.24，P=0.835），及认知功能得分（-0.79，P=0.429）方面相对于基线均保持不变。
图4.患者的体能、认知、情绪及社会功能评分均保持不变
研究结论
TUXEDO-1研究显示，在HER2阳性乳腺癌脑转移患者接受T-DXd治疗期间，能维持良好的生活质量和神经认知功能。该数据支持使用T-DXd一线治疗伴有活动性脑转移的乳腺癌患者。
专家点评
T-DXd治疗期间有效维持脑转移患者认知功能和生活质量具有重要临床意义
脑转移患者的认知功能改变显著影响了患者的生活质量，记忆力、注意力和其他认知障碍的问题，这可能对患者的生活造成很大影响。对于初诊即存在脑转移的患者，NCCN神经系统肿瘤指南的一线治疗推荐手术或放疗[4]，然而，放疗同样是最常见的导致脑转移患者认知功能损害的治疗之一。这是因为位于脑室下区的神经干细胞以及海马体对辐射非常敏感，因此即使是2Gy的剂量也可能对神经干细胞产生毒性，从而降低这些细胞的存活率。这提示有必要探索在不影响患者临床获益的前提下，能够更好保存患者认知功能和生活质量的治疗方式。本次TUXEDO-1的次要终点分析发现[5]，接受T-DXd治疗的脑转移乳腺癌患者在中位随访时间12个月，中位PFS达14个月的治疗期间其整体生活质量，体能、认知功能、以及情绪均没有发生显著的下降，T-DXd在脑转移患者中显示出有效维持生活质量和神经认知功能的治疗获益。
TUXEDO-1研究进一步验证T-DXd用于活动性脑转移的治疗潜力，拓展获益人群
大多数化疗药物和传统抗HER2靶向治疗一方面不能足量、有效穿透血脑屏障，另外可能被存在于血脑屏障中的P-糖蛋白泵出中枢神经系统，因而这些治疗药物可能无法达到足够的治疗浓度水平来有效治疗脑转移病灶[6]。然而血脑屏障在脑转移发生的过程中可能被破坏，并会形成渗透性更强的血-肿瘤屏障（blood-tumor barrier ，BTB），这为药物针对乳腺癌脑转移治疗有效提供了一定基础[7]。
针对HER2阳性乳腺癌脑转移患者，此前尽管也有一些研究显示单抗和ADC药物有一定疗效，相对而言更易透过血脑屏障的小分子TKI的数据更加详实。HER2CLIMB研究显示图卡替尼联合曲妥珠单抗和化疗在无论稳定性还是活跃性脑转移中均能显著延长患者PFS和OS，依此奠定了图卡替尼在脑转移治疗中的地位[8]。闫敏教授在2021年ASCO发布的PERMAETA研究显示，吡咯替尼联合卡培他滨对于脑转移患者具有疗效，其中未经放疗脑转移CNS-ORR达到74.6%，PFS为11.3个月；放疗经治患者脑转移CNS-ORR为42.1%，PFS为5.4个月[9]。尽管如此，脑转移患者的预后依然较差，仍需要更多有效的治疗手段。
此前在DESTINY-Breast01研究脑转移亚组分析[10]中，T-DXd针对24位稳定性脑转移患者，确认的ORR达到58.3%，中位PFS达18.1个月。DESTINY-Breast03研究[11]中同样展示出了T-DXd针对稳定性脑转移患者的显著获益，其中位PFS为15个月，显著优于T-DM1的3个月。同时，T -DXd可显著缩小脑转移颅内病灶，颅内ORR达到63.9%，是T-DM1组的近两倍（33.4%），且颅内完全缓解（CR）率高达27.8%，远高于T-DM1组的2.8%。
在活动性脑转移患者中，T-DXd也进行了积极探索，DEBBRAH研究[12]中，T-DXd在活动性脑转移队列中均显示出颅内治疗活性，颅内ORR为44.4%（4/9），临床获益率（CBR）为77.8%，疾病控制率（DCR）为89.9%。TUXEDO-1研究进一步充分验证了T-DXd在活动性脑转移患者中的疗效[3]，颅内ORR达73.3%，中位PFS达14个月，并且从本次ESMO大会公布的数据来看，HER2阳性乳腺癌脑转移患者在接受T-DXd治疗期间，能很好的维持患者生活质量和神经认知功能。
多项研究正在进行中， 期待T-DXd为脑转移治疗带来更多数据
T-DXd治疗脑转移目前的临床证据主要来自于DESTINY-Breast01和DESTINY-Breast03的脑转移亚组分析（稳定性脑转移）和小型的I-II期临床研究（活跃性脑转移），针对活跃性脑转移尚没有更大规模的临床研究数据，因此目前有多项相关研究在进行中。DESTINY-Breast12是一项 IIIb/IV期临床试验（NCT04739761）[13]，入组既往接受过包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或T-DM1在内≤2线抗HER2治疗且疾病进展的转移性乳腺癌患者，旨在评估基线存在或不存在脑转移患者接受T-DXd治疗的有效性和安全性，主要研究终点包括ORR（基线无脑转移组）和PFS（基线有脑转移组）。HER2CLIMB04（NCT04539938）是一项II期单臂研究[14]，旨在评估T-DXd联合图卡替尼治疗HER2阳性乳腺癌脑转移患者疗效和安全性。期待通过这些临床试验的探索，可以为HER2阳性乳腺癌脑转移患者带来更多治疗的数据和获益。
HER2阳性乳腺癌脑转移依然挑战重重，需重视个体化治疗方案和药物排兵布阵
脑转移患者治疗方案有限，当前TKI和ADC药物都在一些研究中显示出良好疗效，临床上制定治疗方案时需根据患者情况和药物的特征进行评估和选择。
近期，王佳玉教授等进行的一项网络Meta分析，基于纳入分析的16项研究的数据比较了TKI和ADC药物治疗HER2阳性脑转移患者的疗效[15]。结果发现，在生存结局方面，包括T-DXd和T-DM1为代表的ADC药物疗效优于TKI；而奈拉替尼或T-DM1在降低CNS复发方面具有相对更好的结果。这为我们提供了一定的参考思路。
脑转移仍是目前乳腺癌临床治疗的难题，从现有的临床研究证据来看，T-DXd是当前最具潜力的药物之一，而图卡替尼、吡咯替尼等靶向HER2的TKI类药物也显示出不错的临床疗效。随着新药物和新策略的持续探索，未来如何优化脑转移治疗模式和药物的排兵布阵会成为临床关注重点，治疗的选择可能需要根据既往治疗和认知功能在内的患者状况等个体化因素进行综合评判。
解读专家
李恒宇 教授
海军军医大学附属上海长海医院
甲状腺乳腺外科
参考资料：
[1] Konopka-Filippow M, Hempel D, Sierko E. Actual, Personalized Approaches to Preserve Cognitive Functions in Brain Metastases Breast Cancer Patients. Cancers 2022, 14, 3119.
[2] Bartsch R, Berghoff AS, Furtner J, et al. TRAStuzumab-deruxtecan (T-DXd) in HER2-positive breast cancer patients (pts) with active brain metastases: Primary outcome analysis from the TUXEDO-1 trial. Presented at 2021 ESMO Congress. 165MO.
[3] Bartsch R, Berghoff AS, Furtner J, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive breast cancer with brain metastases: a single-arm, phase 2 trial. Nat Med. 2022 Aug 8.
[4] NCCN Guidelines, Central Nervous System Cancers, Version 1.2022
[5] Starzer AM, Berghoff ASS, Furtner J, et al.Quality of life and neurocognitive function in patients with active brain metastases of HER2-positive breast cancer treated with trastuzumab-deruxtecan: Secondary endpoint analysis of the prospective single-arm phase II TUXEDO-1 trial. 2022 ESMO. 281MO.
[6] Leone JP, Leone BA. Breast cancer brain metastases: the last frontier. Hematol Oncol (2015) 4:33.
[7] Patricia S Steeg. The blood-tumour barrier in cancer biology and therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Nov;18(11):696-714.
[8] R.K. Murthy, S. Loi, A. Okines, E. Paplomata et al. Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med 2020;382:597-609.
[9] Yan M, Ouyang Q, Sun T, et al. Pyrotinib plus capecitabine for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases (PERMEATE): a multicentre, single-arm, two-cohort, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Mar;23(3):353-361.
[10] Jerusalem G, Yeon Hee Park, Toshinari Yamashita et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients with HER2+ metastatic breast cancer with brain metastases: A subgroup analysis of the DESTINY-Breast01 trial. Presented at 2021ASCO Annual Meeting. Abstract 526.
[11] Sara Hurvitz; Sung-Bae Kim, Wei-Pang Chung et al. Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in Patients (Pts) With HER2+ Metastatic Breast Cancer : Subgroup analyses from the Randomized Phase 3 DESTINY-Breast03 Study. Presented at 2021SABCS.GS3-01.
[12] Pérez-García JM, Batista MV, Cortez P, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Patients with Central Nervous System Involvement from HER2-Positive Breast Cancer: The DEBBRAH Trial. Neuro Oncol. 2022 May 26:noac144.
[13] Lin NU, Ciruelos E, Jerusalem G, et al. Open-label, multinational, multicenter, phase IIIb/IV study of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients with or without baseline brain metastasis with previously treated advanced/metastatic human epidermal growth factor receptor 2epositive breast cancer (HER2+ BC): DESTINY- Breast12. 2021 ESMO. 335TiP.
[14] Hamilton E, Carey L, Ramos J, et al. HER2CLIMB-04: phase 2 trial of tucatinib + trastuzumab deruxtecan in patients with HER2+ locally advanced or metastatic breast cancer with and without brain metastases (trial in progress). 2022 AACR.OT1-13-01.
[15] Yan Wang, Hangcheng Xu, Yiqun Han et al. Comparative Efficacy of Tyrosine Kinase Inhibitors and Antibody–Drug Conjugates in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer Patients with Brain Metastases: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Cancers (Basel). 2022 Jul; 14(14): 3372.
